Rak trzustki – przełom w leczeniu

Potencjalny lek, który może pomóc w wyleczeniu jednego z najbardziej śmiertelnych nowotworów, jakim jest rak trzustki, opracowali naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco. Odkrycie obiecującego związku to jednak zaledwie początek długiej drogi, która może doprowadzić do wprowadzenia leku na rynek.

Naukowcy mają nadzieję, że badania cząsteczki na ludziach rozpoczną się za 2-3 lata. Niestety jest to proces długotrwały i bardzo kosztowny. Średnio od opracowania kandydata na lek do wprowadzenia na rynek gotowego produktu mija nawet 10-12 lat.

Nowy lek opiera się na cząsteczce, która trwale modyfikuje powodującą raka mutację, zwaną K-Ras G12D. To właśnie z jej powodu rozwija się zdecydowana większość wszystkich przypadków raka trzustki, a także niektórych przypadków nowotworów płuc, piersi i jelita grubego.

Rak trzustki, choć jest dopiero dwunastym co do częstości występowania nowotworem na świecie, jest wybitnie agresywny i śmiertelny. Zwykle rozpoznaje się go w zbyt późnym stadium, ponieważ wcześniej nie daje niepokojących objawów. W zasadzie nie poddaje się leczeniu i jedyną szansą na przeżycie dla chorego jest radykalna operacja, którą można wykonać zaledwie u 20 proc. chorych.

Co roku w Stanach Zjednoczonych umiera na niego ponad 50 tysięcy osób; w Polsce jest to ok. 4,5-5 tysięcy.

„Przez 10 lat pracowaliśmy nad tym, aby terapie raka trzustki dorównały pod względem skuteczności terapiom innych nowotworów – mówi dr Kevan Shokat, główny autor badania opublikowanego w „Nature Chemical Biology” (https://www.nature.com/articles/s41589-024-01565-w). – Ten przełom jest pierwszym. Daje nam solidną podstawę do walki z wyniszczającą mutacją, która powoduje tę chorobę”.

Mutacje w obrębie genu K-Ras są niezwykle częste w raku trzustki i odpowiadają za 90 proc. jego przypadków. Wśród nich ok. połowa wynika ze zmiany określanej jako G12D. Różni się ona od innych od innych mutacji pojedynczym podstawieniem aminokwasu. I właśnie ta mała różnica, powodująca, że w gotowym białku glicyna zmienia się w asparaginian, stanowiła od lat ogromne wyzwanie dla naukowców pracujących na opracowaniem terapii tej odmiany raka trzustki.

„Istnieje bardzo niewiele cząsteczek, które potrafią wyczuć różnicę między rakotwórczym w tym wypadku asparaginianem a glicyną – wyjaśnia dr Shokat. – A aby stworzyć skuteczną terapię, potrzebujemy leków, które działają tylko na komórki nowotworowe, bez wpływu na te zdrowe”.

Zespół Shokata po latach badań przewidział istnienie cząsteczki mieszczącej się w kieszeni białka K-Ras, która trwale i nieodwracalnie wiąże się z problematycznym asparaginianem. Po tym odkryciu nastąpił gwałtowny rozwój badań, umożliwiający opracowanie całej puli substancji chemicznych, które potencjalnie mogłyby przedostawać się pożądanego fragmentu białka i działać w nim miejscowo.

Naukowcy przetestowali dziesiątki związków. „To było jak wspinanie się po nowej trasie w górach: można być silnym, ale i tak ogranicza nas długość ramion – obrazuje Shokat. – Dostosowywanie rozgałęzień badanych przez nas cząsteczek w celu umieszczenia ich w tej niezwykle ciasnej przestrzeni białka K-Ras, czyli wokół mutacji G12D, wymagało wielu prób i błędów. Czasami byliśmy blisko, ale znowu ponosiliśmy porażkę i trzeba było zaczynać od nowa”.

W końcu znaleziono odpowiednią cząsteczkę. Jest ona w stanie osiąść w pożądanym fragmencie K-Ras i przyjąć tam zupełnie nowy kształt, który silnie reaguje z asparaginianem, dzięki czemu hamuje wzrost guza wywołanego przez mutację G12D. Na razie potwierdziły to badania na liniach komórek nowotworowych oraz w zwierzęcych modelach ludzkiego raka. Co ważne, nowa cząsteczka nigdy nie „atakowała” zdrowych białek.

Zdaniem ekspertów skuteczny środek ukierunkowany na K-RAS G12D może być przełomem leczeniu pacjentów z rakiem trzustki.

Katarzyna Czechowicz/PAP/EG